本周，最新一期《科学》子刊《Science Translational Medicine》的封面论文向咱们叙述了关于基因疗法的一项最新进展来自宾夕法尼亚大学医学院和费城儿童医院的一支团队成功修正了小鼠的一种丧命基因骤变。令人赞赏的是，在修正骤变时，这些小鼠乃至还没有诞生！

▲本研讨登上了最新一期《Science Translational Medicine》的封面（图片来历：EO TRUEBLOOD/THE CHILDRENS HOSPITAL OF PHILADELPHIA）

详细来看，研讨人员们所针对的是一种先天性遗传疾病外表活性蛋白缺乏症（surfactant protein deficiency）。作为一类脂蛋白，外表活性蛋白可以削减肺部外表的张力，关于肺的正常功用具有重要的效果。但一些稀有的情况下，婴儿体内会呈现基因骤变，让外表活性蛋白呈现缺点。在母体中，婴儿尚可以经过胎盘取得氧气。但在出世后，需求自主呼吸的患儿因为肺部功用缺乏，往往会在几个小时内快速呈现呼吸衰竭，导致逝世。现在，咱们关于这种疾病简直力不从心。想要抢救这些婴儿的生命，咱们有必要在他们诞生前，就纠正胚胎的丧命基因骤变。

而本项研讨则对胚胎基因疗法的可行性进行了查验。咱们想要知道这种战略是否可行，本研讨的负责人之一，宾夕法尼亚大学医学院教授Edward E。 Morrisey说道：这儿的要害是怎么辅导基因修改体系靶向呼吸道和肺部的细胞。

▲这套基因修改体系的示意图（图片来历：参考资料[1]）

为此，研讨团队开发了一种CRISPR基因修改荧光陈述体系来进行测验。在小鼠模型中，他们首先将这一体系注射入妊娠晚期母鼠的羊水中。按想象，跟着胚胎的呼吸动作，这些体系也能进入小鼠胚胎行将成型的呼吸道和肺部，进行基因修改。而假使基因修改成功，咱们就能在这些位点观察到荧光。

他们成功了。显微镜下，研讨人员们清楚地看到了基因修改带来了绿色荧光，标明这套体系确实可以在子宫内对胚胎进行基因修改。更可喜的是，这些基因修改成果看似可以长时刻保持。详细来看，得到基因修改的细胞里，许多归于2型肺泡细胞，它们正是发生外表活性蛋白的要害细胞。

▲研讨人员们在肺部看到了预示基因修改成功的绿色荧光（图片来历：Penn Medicine）

在这一技能的开始结构建立结束后，研讨人员们决议测验其修正小鼠基因骤变的才能。他们使用了一种特别的小鼠模型，其体内带有一条骤变的SFTPC基因（会导致外表活性蛋白呈现反常），另一条则是正常的野生型SFTPC基因。随后，这些小鼠胚胎被分为3组，一组不承受任何医治，一组承受对照基因修改（只表达绿色荧光蛋白），另一组则在表达绿色荧光蛋白的一起，还能让骤变的SFTPC基因失活。研讨人员们希望经过这种基因修改，让小鼠胚胎不再产出反常的外表活性蛋白，然后重塑肺部的生理形状，让其恢复健康。

研讨发现，不承受医治，或只是承受对照医治的小鼠胚胎，在动物出世的6个小时后悉数逝世。而承受了基因修改医治的小鼠胚胎，在24小时后仍旧有8%的幼鼠存活。在出世后的第七天，总存活率仍旧为5.7%。因为这些小鼠随后被用作肺部的解剖剖析，研讨人员们并未取得更长时刻的存活数据。但从肺部结构来看，形状学上也得到了改进。

▲相较对照（绿色与紫色），承受基因修改医治的小鼠（赤色）生存率有所改进（图片来历：参考资料[1]）

可以经过基因修改技能，在妊娠中期到晚期，在不可逆转的病理症状呈现之前就对疾病进行治好或许缓解，是一件令人兴奋的工作！本研讨的另一位负责人，费城儿童医院的William H。 Peranteau教授说道：这关于肺部疾病来说特别如此。肺部功用在出世时有更为重要的效果。

一些谈论指出，这项研讨有望防止对胚胎进行基因修改的道德争议在小鼠试验中，进行基因修改的时刻是出世前4天，相当于人类怀孕的28周后。此刻的胎儿已可算做比较极点的早产儿，然后防止了对人类胚胎进行修改所发生的一系列问题。此外，这种基因修改理论上也不会改动生殖细胞。

但研讨人员们也指出，在躲避一些重要道德争议的一起，它也会带来一些全新的危险。譬如对出世后个别进行基因修改，至少不会影响到母体。而怀孕期间的基因修改，其对母亲的潜在影响姑且不知道。此外，在另一组对照中，承受了基因修改的野生型小鼠，在出世后7天只要25%的生存率，然后或许约束它的使用。

总结来说，这项研讨是基因修改疗法的一次杰出测验，且从概念上验证了在妊娠期间对胚胎进行基因修改的可行性。这关于那些罹患丧命先天性遗传病的胎儿来说，或许打开了一扇医治的新窗口。当然，从小鼠试验到终究使用于人体，咱们还有很长的路要走。