当前位置:剪辑精灵美容造血及淋巴系统恶性肿瘤的分子基础与临床
造血及淋巴系统恶性肿瘤的分子基础与临床
2024-05-07

细胞遗传学、分子生物学和生化学的进展已揭示许多染色体异常构成了造血及淋巴肿瘤过程的基础,如在95%慢性髓性白血病(cml)病例中检测到的费拉德尔非亚染色体(ph+),是由9号和22号染色体之间的相互易位t(9;22)(q34;q11)所致。

目前已知构成造血淋巴瘤中染色体异常的发病机制:(1)易位使一种癌基因与另一种基因融合,形成一种新的杂合基因(嵌合性基因)。在这情况中,染色体之间的重组发生在受累基因的内含子中,导致形成新的融合性转录物,并产生具有新的生物学特性的蛋白质产物。这种嵌合性基因产物能使细胞发生转化。(2)另一机制是由易位引起前癌基因的激活,易位把一个正常不表达或低水平表达的基因易位到编码抗原受体的基因位点,使其表达受免疫球蛋白或t细胞受体(tcr)的增强子或启动子所调节,以致其转录失去调节。易位基因的正常调节也能由易位时基因调节区的缺失而被破坏,使该正常静止的基因被激活,发生转录,并导致转化。

除了染色体易位外,造血淋巴肿瘤也可含有人类癌症中普遍存在的基因变化,如激活癌基因的点突变(如ras的点突变),或使抑癌基因失活(p53基因的失活),以及能导致关键性基因过度表达的三体性染色体(如+8)等变化。此外,至少还有两种人类毒的基因可参与淋巴造血肿瘤的发生,即eb病毒及人类t细胞白血病/淋巴瘤病毒ⅰ(htlv-ⅰ)。因此,造血淋巴肿瘤分子发病机制是多种多样的。

一、白血病的细胞和分子遗传学变化及其与临床表型的联系

与实体瘤在形成侵入性癌之前常积累大量基因变化不同,造血系统肿瘤的发生可能涉及较少的基因变化,其基因组比较稳定。对白血病的细胞遗传学分析发同,许多染色体之间的相互易位,如t(9;22)、t(8;21)、t(15;17),单体或三体性染色体(-7;-5;+8等)及染色体倒位(inv16;inv3)等变化与特异类型的随性或淋巴白血病相关(表9-1)。与各染色体变化相关的白血病,呈现特的病程和对治疗的反应形式。这些基因变化的靶子可累及生长因子受体、信号转导分子、肿瘤抑制基因、转录调节基因、生长调节基因及细胞凋亡基因等的变化。

表9-1 急性和慢性白血患者染色体变化和临床类型

白血病类型 染色体变化 预后
慢性髓性白血病 不良
(cml):慢性期 t(9;22)(q34;q11) 不良
母细胞危象 -7;+8;+18;等臂17
急性淋巴细胞性
白血病(anll): 不良
m1 t(9;22)(q34;q11) 良好
m2 t(8;21) 良好
m3 t(15;17)(q22;q12) 良好
m4(伴嗜酸性细胞) inv16 不良
m5 t(11;q23) 不良
m1,m2,m4,m5 +8 不良
m1,m2,m4 -5;-7 不良
m2(伴嗜碱性细胞) t(6;9q)
anll(伴血小板减少) del或inv3
m6 -3;-5;-7;+8
急性淋巴母细胞
性白血病(all): 不良
早前b-all t(9;22)(q34;q11) 不良
前b-all t(1;19)(q23;p13) 不良
t(17;19)(q23;p13) 不良
t(5;14)(q31;q32) 不良
婴儿all t(4;11)(q21;q23) 不良
t(11;19)(q21;q23) 不良
b-all t(8;14)(q24;q32) 不良
t-all t(1;14)(q32;q11) 不良
t(10;14)(q24;q11) 不良
t(11;14)(p15;q11) 不良
t(11;14)(p13;q11) 不良
t(7;9)(q34;q32) 不良
t(7;9)(q35;p13) 不良
t(1;7)(p34;q34) 不良
t(7;9)(q35;q34) 不良
慢性淋巴细胞
性白血病(cll) t(11;14)(q13;q13;)+12 不良
双表型性白血病
(淋巴、髓细胞样) t(4;17);(11q;4) 不良

二、恶性淋巴瘤的细胞和分子遗传学变化和临床表型

淋巴瘤是起源于淋巴样细胞及其前驱细胞的恶性肿瘤,这些肿瘤呈现高度的生物学和临床表型异质性,它反映了其正常对应细胞的多样性。正常的淋巴样细胞可根据其细胞表面抗原的表达及抗原受体基因的构型不同而分成不同的亚群,而淋巴瘤与正常的淋巴样细胞亚群有关,故可根据它们的免疫表型的免疫基因型特点加以区别和分类。

b和t淋巴细胞起源的淋巴瘤中出现的大部分分子异常涉及癌基因和其他体细胞基因易位到编码抗原受体的基因位点,这表明受体基因重排过程中出现的差错常在淋巴样细胞的肿瘤性转化中发生。表9-2列举了主要淋巴瘤类型中常见的细胞和分子遗传学变化。

表9-2 与几种常见淋巴瘤有关的细胞分子遗传学变化

淋巴瘤类型 细胞遗传学变化 基因 频率(%) 预后
小淋巴细胞淋巴瘤 三体性染色体12 ? 33 不良
13q缺陷 rb 20 尚好
伴浆细胞样分化 t(9;14)(p13;q32) rsap/pax;igh 少见 不良
滤泡性淋巴瘤 t(14;18)(p32;q21) igh;bcl-2 85 尚好
进展性滤泡型淋巴瘤 17q缺失 p53 33 不良
(大细胞性淋巴瘤) 6q缺失 ? 15 不良
1p或1q缺失 ? 10 不良
7q缺失 ? 10 不良
c-myc 10 不良
bcl-3 10 不良
弥漫性大细胞淋巴瘤 t(14;18)(q32;q21) igh;bcl-2 25 不差
t(3;14)(q27;q32) bcl-6;igh 20 不差
  3q-,7-,17q-,6q-,   20 不良
  1p-,1q-缺失  
   
边缘区淋巴瘤 三体性染色体3 ? 60  
(结外必:malt瘤结 三体性染色体18 ? 20  
性:单核细胞样 三体性染色体12 ? 10  
b细胞淋巴瘤) 1q21;1p34重排 ? 20  
套细胞淋巴瘤 t(11;14)(q13;q32) bcl-1;igh 70  
间变性大细胞淋巴瘤 t(2;5)(q23;q32) alk;npm 50  
burditt淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) c-myc;igh 80 不良
  t(2;8)(q12;q11) igk;c-myc 15 不良
  t(8;29)(q24;q11) c-myc;igλ 5 不良
骨髓瘤 三体性染色体3,5,9,15 ?   不良
  单体性染色体13,16      
  t(11;14)(p13;q13)      

三、与诊断和预后及治疗的联系

上述各肿染色体和基因改变以不同的频率发生于各种白血病和淋巴瘤的亚型中,有些与临床表型、预后和对治疗的反应有一定关系,这对诊断、预后和选择治疗有一定的作用。从临床的角度,主要有三方面的用途。

确定白血病和淋巴瘤亚型的诊断或选择治疗

ph`染色体和t(9;22)易位可作为cml的细胞遗传学标志。它能在95%cml、10%all及5%aml患者中检测到,但在分子水平上有所不同。在ph+all患者中,染色体22的裂点不是位于cml患者中检出的主要裂点密集区(mbcr)内,而是位于bcr基因的第一个内含子,更靠近着丝点部位的次要裂点密集区(mbcr),形成一不同的bcr-abl融合基因而导致7.0kb的bcr-abl转录物,编码p185嵌合蛋白,具有更高的酪氨酸激酶活性和转化能力。这可供与进展至母细胞危象的cml患者作鉴别诊断之用。又如t(15;17)(q22;q12-21)是急性前髓细胞性白血病(apml)的特性,出现这种易位澄清了apml的诊断,可以用常规细胞遗传学的southern印迹分析、脉冲野凝胶电永或逆转录pcr等分子测定法来辅助诊断,燕可用来追踪治疗中的患者及为其制订缓妥后的治疗计划。我国学者王振义等首先报道用全反式维甲酸(a-tra)可诱导早幼粒细胞分化成熟,并多数的t(15;17)核型消失。维甲酸受体α(rarα)的基因位于17q21,而t(15;17)导致15号染色体上的pml基因与rarα基因融合,形成pml-rarα融合基因。应用a-tra后可通过下调机制,使t(15;17)抑制乃至消失,并使pml-rarα融合基因分化,导致白血现细胞分化成熟。这为用诱导分化治疗恶性肿瘤开拓了前景。

在淋巴瘤方面,累及bcl-2基因的t(14;18)(q32;q21)易位是滤泡性淋巴瘤的特征;累及bcl-1基因重排的t(11;14)(q13;q32)易位是套细胞淋巴瘤的诊断特征;累及bcl-6基因重排的3q27易位与弥温性b细胞淋巴瘤相关,可作为重要的诊断标志。可以用特异的引物作pcr来扩增标本的dna,或抗嵌合性蛋白单克隆抗体作免疫组化染色等方法作诊断和鉴别诊断。

判断患者的预后

cml进展到加速期或母细甩危象期时出现其他核型变化,包括第二个ph`染色体、+8、等臂17q、17p缺失、y染色体缺失等;患者的预后急转直下。发生这种转变的机制是获得体细胞突变,停有其他染色体异常的演化。又如aml患者中出现-7、-5、7q-、5q-和+8都是预后不良和化疗疗效差的征象,而发生t(8;21)、inv16和t(15;17)却伴有很高的缓解诱导率。

在淋巴瘤方面,t(9;14)(p13;q32)具有浆细胞样化化的低度淋巴瘤的特征;累及1p32-p36及1q21-q23的裂点与较短的完全缓解期和中位生存期相关;出现6q-染色体异常与预后不良有关。

帮助追踪化疗和骨髓移植治疗后的微小残留病变

用pcr技术能在超过100000-1000000个非恶性细胞中鉴别出一个白血病细胞。在前b细甩all中,免疫球蛋白分子及t细胞all中tcr的克隆性提供了用pcr测定微小残留疾病的诊断工具。根据免疫球蛋白的cdr3区或tcr,对每个病例设计个体的引物进行检测,将成为可能。分子诊断信息及分子治疗措施将对每个白血病患者提供精确的诊断和治疗信息,并将这些信息转化成更有效、毒性更小的、新的治疗方法。但这些方法也有带来误诊的可能(特别是pcr方法)。在评估自家外周血干细胞(pbsc)或自家骨髓称植中的微小残留病变时,要考虑用何种方法检测,对其是否采取治疗或清除和净化措施等问题。

剪辑精灵    手机版    网站地图    QQ号:20198030